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十年探索甲基化与癌症

2018-08-08 19:38:28

十年探索,甲基化与癌症

生物通报道:组蛋白是负责包装DNA的蛋白,DNA与组蛋白互作调节着许多基础细胞活动,例如干细胞分化或者血细胞变为白血病细胞等。上述相互作用由抑制子和激活子之间的拉锯战控制花椒苗
,这两种因子会通过对组蛋白进行化学修饰,告诉组蛋白包装更紧还是松开让基因表达。

在十一月十九日Genes Development杂志络版上发表的一项研究中,Stowers医学研究所的研究人员揭示了两个在癌症中频繁突变的基因MLL3和MLL4的潜在作用,再次印证对酵母和果蝇等模式生物进行研究能为人体分子生物学机制带来重要启示。

“从酵母到果蝇再到人类,基础调控机制是高度保守的,”文章资深作者,Stowers研究所的博士Ali Shilatifard说,他的实验室致力于酵母、果蝇和哺乳动物的研究。“我们利用酵母和果蝇的遗传学和生化特性来揭示基础因子的作用机制锦湖三元乙丙
,并且在人类细胞中检测了它们的功能。”

十多年前,Shilatifard实验室就发现Set1/COMPASS蛋白能够对组蛋白H3进行生化修饰,对染色体组蛋白上的lysine 4 (K4)位点进行甲基化。研究显示,Set1/COMPASS能给H3K4添加一个、两个或三个甲基。其中三甲基化H3K4现在已经成为从酵母到人类中转录活跃基因的标志。研究人员还发现,单甲基化的H3K4特异针对增强子,增强子是调控基因组织特异性表达的一种DNA元件。

“继酵母COMPASS之后,我们在人类细胞也发现了同样的机制,”Shilatifard说。“只不过酵母只有一个COMPASS甲基化酶冲板机毛刷辊
,而人类细胞拥有六个。现在的问题是,为何在人类细胞中有六个COMPASS家庭成员?”此外,研究者们也还不清楚究竟那个人类COMPASS成员是作用于增强子的单甲基化酶。

Shilatifard于2011年发表的研究指出,果蝇细胞含有三种COMPASS成员。而在此项新研究中,研究人员分别阻断这三个成员的表达并评估H3K4的甲基化水平,由此揭示了果蝇版单甲基化酶。研究显示,只有在果蝇COMPASS相关复合物Trr(Trithorax-related)减少时,整个基因组的H3K4单甲基化水平才会降低。

随后,研究人员与生物信息学家合作在果蝇基因组中定位Trr,发现它的确与增强子区域相关联。研究显示增强子激活需要Trr,而正是Trr的出现使增强子从非活性状态转变为活性状态。

哺乳动物也拥有两个结构上与Trr很相似的类COMPASS复合体,其中就包括MLL3和MLL4。研究人员针对MLL3进行了研究,他们构建了缺乏MLL3的小鼠胚胎细胞,并通过全面组蛋白甲基化分析来观察甲基化模式的改变。研究显示,这种细胞中增强子区域的H3K4单甲基化水平降低。

在多种癌症中MLL3和MLL4都发生了突变,许多淋巴瘤也带有MLL3和MLL4突变。MLL3和MLL4突变在结肠癌、髓母细胞瘤、乳腺肿瘤、白血病等疾病中广泛存在。研究人员认为,这说明增强子的激活与失活在癌症发病机制中具有重要作用。了解相关蛋白的功能及其控制增强子活性的机制,将有助于人们进一步理解为何肿瘤抑制基因如何在许多癌症中会失活。

(生物通:叶予)

生物通推荐原文摘要:

Enhancer-associated H3K4 monomethylation by Trithorax-related, the Drosophila homolog of mammalian Mll3/Mll4

Monomethylation of histone H3 on Lys 4 (H3K4me1) and acetylation of histone H3 on Lys 27 (H3K27ac) are histone modifications that are highly enriched over the body of actively transcribed genes and on enhancers. Although in yeast all H3K4 methylation patterns, including H3K4me1, are implemented by Set1/COMPASS (complex of proteins associated with Set1), there are three classes of COMPASS-like complexes in Drosophila that could carry out H3K4me1 on enhancers: dSet1, Trithorax, and Trithorax-related (Trr). Here, we report that Trr

, the Drosophila homolog of the mammalian Mll3/4 COMPASS-like complexes, can function as a major H3K4 monomethyltransferase on enhancers in vivo. Loss of Trr results in a global decrease of H3K4me1 and H3K27ac levels in various tissues广州废品回收
. Assays with the cut wing margin enhancer implied a functional role for Trr in enhancer-mediated processes. A genome-wide analysis demonstrated that Trr is required to maintain the H3K4me1 and H3K27ac chromatin signature that resembles the histone modification patterns described for enhancers. Furthermore, studies in the mammalian system suggested a role for the Trr homolog Mll3 in similar processes. Since Trr and mammalian Mll3/4 complexes are distinguished by bearing a unique subunit, the H3K27 demethylase UTX, we propose a model in which the H3K4 monomethyltransferases Trr/Mll3/Mll4 and the H3K27 demethylase UTX cooperate to regulate the transition from inactive/poised to active enhancers.

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