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关注胰岛素早相分泌和细胞功能

2018-09-05 23:18:33

2011年3月23日,首届诺和诺德胰岛素早相分泌论坛(AIRForum)在京举行,此次论坛由北京中日友好医院杨文英教授主持,特邀美国糖尿病学会(ADA)《自我评估项目》及美国内分泌临床医师学会《2型糖尿病(T2DM)防治指南》主要撰写者之一、DCCT研究共同主要研究者、宾夕法尼亚大学临床内分泌学名誉副教授、宾夕法尼亚州费城心脏病学院糖尿病部负责人施瓦茨(StanleySchwartz)教授和解放军总医院母义明教授就胰岛素早相分泌研究进展和临床应用问题进行了专题报告。

施瓦茨教授的演讲题为目前代谢综合征、糖耐量减低(IGT)和T2DM的治疗逻辑:关注1相胰岛素释放和细胞功能,他根据研究证据和临床经验。

T2DM作为高致残致死的公共健康问题,近年来全球患病率显著增加。施瓦茨教授从分析其自然病程开始,指出糖尿病的发生、发展受多重因素影响,包括遗传、环境因素等,是一个渐进过程。值得关注的是,在患者发生显性糖尿病前,即糖尿病前期[空腹血糖受损(IFG)、IGT]阶段,各种微血管和大血管并发症已开始发生,早期干预势在必行,而早相胰岛素分泌缺失是重要靶点。

糖尿病前期病因学:胰岛素早相分泌异常

根据ADA2010年糖尿病和糖尿病危险人群诊断标准,IFG定义为空腹血糖(FPG)100~125mg/dl,IGT定义为餐后2小时血糖140~199mg/dl,糖化血红蛋白(HbA1c)为5.7%~6.4%者也属于糖尿病高风险人群。这些人群在3~5年间,25%会发展为糖尿病,50%维持IFG或IGT,25%可能恢复正常。且随着观察时间延长,发展为糖尿病的比例可能更大。

糖尿病进展过程已知细胞功能障碍和胰岛素抵抗是T2DM的主要病理基础,二者共同导致糖尿病发生发展。肝脏胰岛素抵抗和胰岛素早相分泌异常引发IFG,外周组织抵抗及1、2相胰岛素分泌异常的发生则导致IGT。血糖的增高会反作用于细胞,并加重胰岛素抵抗,引发糖毒性、脂毒性,进一步损害细胞,加重胰岛素抵抗,导致糖尿病发生。

在这一过程中,细胞功能存在遗传易感性是前提,胰岛素早相分泌受损则是早期即存在的病理异常。

胰岛素早相分泌缺失具体分析葡萄糖刺激的胰岛素1、2相分泌可见,1相分泌在葡萄糖水平升高1~3分钟后即开始,胞内储存的胰岛素颗粒依赖蛋白Synt1A迅速释放,胰岛素水平快速且急剧升高,并在6~10分钟内回到基线;2相分泌是逐步平缓的,其胰岛素释放不依赖Synt1A,直接胞吐分泌,且只要葡萄糖水平高,胰岛素分泌就持续存在。

当患者向糖尿病进展,1相胰岛素分泌缺失,2相分泌水平升高,即使葡萄糖输注停止后仍继续分泌。

肝糖输出和胰高血糖素增加,餐后高血糖的出现正常情况下,进餐后的早相胰岛素分泌会抑制游离脂肪酸的产生和肝糖输出。而当早相胰岛素分泌缺失时,进餐后胰岛素对肝糖生成的抑制作用减弱,肝糖输出增加。IGT和T2DM患者胰高血糖素水平升高,亦与早相分泌缺失相关。而肝糖输出增加、胰高血糖素水平升高,最终均导致餐后高血糖。

胰岛素早相分泌异常和餐后血糖升高的临床相关性及干预意义

胰岛素早相分泌缺失所致餐后血糖(PPG)升高,会导致一系列不良临床事件,包括血糖变异度升高、微血管疾病和不良妊娠转归、动脉粥样硬化性血管病(ASVD)、心血管终点事件等。而通过对PPG进行干预,的确可以减少微血管疾病和不良妊娠转归,降低微血管或大血管风险及心血管终点事件,并预防糖尿病发生。

血糖变异与微血管或大血管风险由早相胰岛素分泌缺失引发的急剧血糖变异(血糖自峰值到谷值的波动)在糖尿病并发症的发生中发挥了重要作用,其危害甚至超过了持续高血糖暴露。高PPG会引起一系列病理变化,包括凝血风险增加、慢性炎症、自由基增加、斑块不稳定、胰岛素抵抗、甘油三酯水平升高等,最终导致心血管风险升高。Honolulu心脏研究已证实,致死性冠心病和所有冠心病的风险随PPG升高逐渐增加。DECODE研究则显示,即使FPG正常,高PPG也与心血管风险增加相关。而且,即使是糖尿病前期,就已存在微血管或大血管并发症。如研究证实(DiabetesCare1992,15:815),糖尿病视膜病变在糖尿病前期即已存在。UKPDS研究也显示,在新诊断糖尿病患者中,50%已存在糖尿病并发症:视膜病变占21%,心电图异常占18%,足部缺血占14%,还可见心肌缺血、卒中等。

对于干预PPG的效应,大庆研究20年随访显示,对IGT人群进行干预,视膜病变发生率明显降低。对于心血管事件,DCCT研究组对UGDP、VACSDM、UKPDS、DIGAMI研究和熊本(Kumamoto)等的研究进行了比较,发现对FPG、HbA1c和PPG均干预可减少心血管事件,而不干预PPG,只干预FPG和(或)HbA1c,并不能减少心血管事件。此外,评价T2DM强化治疗研究的亚组分析可见,若患者糖尿病病程较短且无显著并发症存在,干预PPG能减少心血管终点事件。

不良妊娠转归高PPG已经被证实与巨大儿相关(AmJObstetGynecol1991,164:103),巨大儿又与剖宫产率和婴儿患病率等不良产科事件的增加相关。而通过有效的PPG监测和治疗,可减少不良妊娠的转归,包括大于胎龄儿、剖宫产术和新生儿低血糖(NEnglJMed1995,26:774)。

延缓糖尿病大量关于糖尿病预防的研究(大庆研究、DPP、TRIPOD、STOP-NIDDM、DAEAM、ACT-NOW等)均显示,早期干预可延缓糖尿病进展,最终减少并发症发生。

据此,施瓦茨教授强调,在临床实践中要早期识别出糖尿病及其高危人群,针对早相胰岛素分泌障碍进行积极干预,以延缓其病情进展并改善远期转归。

重塑胰岛素早相分泌和降低餐后血糖的方法

目前糖尿病治疗强调HbA1c达标,具体目标值各指南推荐不同

,施瓦茨教授建议在无低血糖的前提下,尽可能控制血糖。而且,他指出FPG和PPG对HbA1c达标的贡献不同,当HbA1c在7.3%以下时,PPG对血糖达标的贡献达70%。因此,降糖达标不仅要关注FPG,还要重视PPG,减少血糖波动。

施瓦茨教授指出,在美国尚无药物获得IGT适应证,控制PPG则可选药物较多,如格列奈类、糖苷酶抑制剂、胰高血糖素样肽1(GLP-1)受体激动剂、二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂、吡格列酮、胰淀素类似物及速效胰岛素类似物。母义明教授在报告中对格列奈类药物中的瑞格列奈(诺和龙)做了详细分析。大量证据解析显示,诺和龙以其独特的促胰岛素分泌特性,重塑了胰岛素早相分泌,抑制肝糖输出、抑制胰高血糖素分泌并抑制胰高血糖素升糖作用,有效降低PPG,且减少血糖波动、减少氧化应激、增加抗氧化应激能力、保护血管内皮、延缓粥样硬化进展,提供潜在大血管保护作用,使针对早相分泌的T2DM治疗信心在握。

■总结

施瓦茨教授总结,早相胰岛素分泌对PPG调节发挥重要作用,限制PPG升高幅度且减少降糖所需胰岛素总剂量。而多种原因所致早相胰岛素分泌障碍,造成PPG(和FPG)异常,呈渐进性导致糖尿病和早发且逐渐进展的糖尿病并发症。针对糖尿病早、晚期病理生理缺陷,尤其是改善1相胰岛素分泌和PPG的药物,可延缓糖尿病及其并发症的发生发展。

母义明教授也指出餐后高血糖根本原因在于胰岛素早相分泌缺失,恢复早相分泌对延迟糖尿病发生发展及并发症发生有重要意义。诺和龙重塑早相分泌,有效降低PPG,并显示出潜在心血管保护效应,使患者有近、远期全面获益。

杨文英教授在总结中强调关注糖尿病高危人群的重要性,同时指出,胰岛素分泌时相改变值得关注,尤其是早相分泌缺失比后相代偿对PPG影响更大。选择重塑早相、降低PPG的措施,可获得更好效果。

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